基于肠促胰素的血糖控制：愿景 50 年的发展

肠胆大肠素（Incretin）是一类在腐肉养分物质刺激下，由十二指肠内腺体蛋白合成腺体的遗传性，可通过增进β蛋白的大肠岛素腺体、消除α蛋白不必需的大肠升糖素腺体、延缓胃排空及消除皮质醇等多个都能参与机体偏高血糖数学模M-连接点。

在只不过的十年中的，基于肠胆大肠素的用药药品，最主要大肠高偏高血糖素样胺 1（GLP-1）遗传性GABA和二胺基胺酶（DPP-4）抗病毒，大为改善了对 2 M-肾病的全面性经营管理。已断定的用药选项最主要长效 GLP-1 遗传性GABA、GLP-1 萘和基础性大肠岛素以互换比例组合的结合口服以及静脉拔除的可依然输注 GLP-1 遗传性GABA的微M-割裂涡轮机。

从在短期内，用药或排显现出 GLP-1 萘有确实已是现实。此外，用药胆 GLP-1 腺体剂如通过 G 抗原酪氨酸遗传性、核法尼醇 X 遗传性（FXR）以及 G 抗原酪氨酸胆汁酸抑制遗传性（TGR5）已断定仍在研究工作阶段。

GLP-1 与其它消化道遗传性如 YY 胺、大肠高偏高血糖素、胃泌素、依赖性胆大肠岛素（GIP）、肠胆大肠酶胺、大肠泌素，血管活性肠胺（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶抑制胺（PACAP）的结合确实增高 GLP-1 减偏高偏高血糖和腰围的周期性。基于肠胆大肠素用药在其它信息技术的系统设计也受到较为加多的关注，如 1 M-肾病、糖代谢异常、高血压、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性心肌梗塞（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑ACS炎症等各个方面。

因此，在从在短期内几年基于肠胆大肠素的用药确实这不之外 2 M-肾病。这序言是 Diabetologia Magazine「从在短期内 50 年」社交活动评论系列之前的一篇，以庆祝 Diabetologia Magazine创办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆大肠素用药的「今生和今生」

基于肠胆大肠素用药的转变是降糖新近药品基础性研究工作颇为失败且有着近现代的例子。在体液研究工作之前发掘显现出，用药和静脉药剂后大肠岛素腺体的增高量大为不同，随后发掘显现出这一周期性的原因是肠胆大肠素 GIP 和 GLP-1 的起到。研究工作者合成和化学合成了这些胺遗传性并通过静脉药剂至 2 M-肾病患儿，由此发掘显现出了 GLP-1 的降糖活性。自此，DPP-4 抗病毒被获知为提升消除 GLP-1 的有效都能。

如今，有大为不同类M-的 DPP-4 抗病毒可以常用，尽管其骨架和药代动力学大为区别，但这些阴离子的药效学功能性和临床大略实际上相同。各种 GLP-1 萘已采用大为不同的延长方式上（如比如说、脂肪酸侧链、小分子酪氨酸大分子以及化学合成基于微球的缓效口服）。

不一定，GLP-1 萘可以分为短效（主要掌控餐后偏高血糖）和长效（24 小时具备活性、主要掌控和水偏高血糖及减缓餐后偏高血糖振荡）两种口服。大为不同 GLP-1 萘和 DPP-4 抗病毒的功能性使得基于肠胆大肠岛素的用药较为为个性化。

基于肠胆大肠素用药的现状：已断定都能看见的

GLP-1 遗传性GABA信息技术除此以外的转变主要集之前在长效口服（即每周或较为短时间内药剂一次）和较为加便捷的给药系统及药剂笔电源。已断定，各种一周一次 GLP-1 遗传性GABA仍然被带入或始终保持临床次测试阶段。鉴于其用药窗低矮，判别为降糖缺点和上皮蛋白副起到两者之间的平衡，相比原有的阴离子，从在短期内的长效 GLP-1 遗传性GABA大幅度提升治果而副起到减缓确实显然。

其它最主要静脉拔除的微M-割裂涡轮机，都能连续 6 个月或较为短时间内释放艾塞那胺。另外，有些国家所有 GLP-1 萘和基础性大肠岛素以互换比例结合的组合剂。这种结合口服与个别阴离子相比优势在于全面性上能较为好地掌控糖化一氧化氮（HbA1c）且较 GLP-1 遗传性GABA单药用药麻木副起到再次显现出现不下较为偏高。

与共同开发长效阴离子/口服的转变趋势相对应，大幅度反思其用药实用价值甚至短效 GLP-1 萘对于掌控餐后偏高血糖也将已是热点。从在短期内阴离子的半衰期较短效口服较为短仅 1 ~2 h，这些阴离子确实作为长效 GLP-1 遗传性GABA或萘对基础性大肠岛素用药的补充。短效 GLP-1 萘的一个缺点是麻木和腹痛的再次显现出现不下较为高。已断定，一周一次的用药 DPP-4 抗病毒也准备研究工作之前。

基于肠胆大肠素用药的现状：已断定还从未看见的

给药的新近都能

静脉药剂 GLP-1 都能实际上使偏高血糖恢复正常，且 GLP-1 萘有着较佳的减偏高血糖周期性，但皮射仍很难使许多患儿偏高血糖恢复正常。经过DPP-4 抗病毒用药，HbA1c

其它给药作法最主要：排显现出口服，但肺之前 GLP-1 的角化增殖周期性确实约束这种作法；口腔或直肠给药，只不过仍然大为反思，但显然在临床实践之前系统设计；GLP-1 这样一来进入体液消化道（如腹腔或静脉药剂）的给药都能在从在短期内确实所需大幅度反思。

增强消除 GLP-1 腺体是从在短期内值得反思的思路。已断定针对十二指肠 L 蛋白 G 抗原酪氨酸遗传性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路意味着都能掌控偏高血糖，但掌控偏高血糖有效的阴离子可靠性差。其它选项最主要养分预负荷，主要是抗原质成分。事实上，失眠手术后后消除 GLP-1 浓度增高了约 5 – 10 倍，这强烈支持刺激消除 GLP-1 腺体的早先，但是已断定还从未发掘显现出完美的刺激 L 蛋白腺体 GLP-1 的作法。

可以想象，在从在短期内 50 年，生命科学确实超过一个普遍的临床系统设计高水平。通过生命科学技术，大肠高偏高血糖素原通过生命科学技术（如利用腺病毒）转移到其它类M-的蛋白确实会导致消除 GLP-1 腺体增多。

GIP 遗传性GABA和-HT

由于其都能增强餐后刺激大肠岛素腺体的生理起到，GIP 已被确信作为一个潜在的降糖药品。然而，大为不同于 GLP-1，GIP 在 2 M-肾病患儿之前胆大肠岛素腺体起到这不引人注意，甚至有报导 GIP 都能增高大肠高偏高血糖素高水平。在高偏高血糖动物模M-之前，化学修饰的 GIP 萘有着一定的减偏高血糖周期性，但并并未在 2 M-肾病患儿之前进行时检测。

同时，在啮齿类动物模M-之前，GIP -HT都能大为改善大肠岛感性阻止高血压转变，但同样地，这类化物也由此可知从未在肾病或高血压患儿之前进行时检测。鉴于 GIP 在增进大肠岛素腺体和脂肪沉积各个方面发挥作用一小相反的周期性，我们很难肯定 GIP 遗传性GABA或-HT能发挥用药起到。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类遗传性也有降糖起到。在动物模M-之前，抑制大肠高偏高血糖素遗传性都能大为改善高血压和大肠岛素抵御。虽然 GIP 和大肠高偏高血糖素在 2 M-肾病和高血压患儿之前的临床用药之前确实并并未观感显现出有限的迹象，但在不久的将来这些遗传性与 GLP-1 联用确实已是一种新近的用药思路。通过产生结合胺，各种遗传性可以复合物抑制或阻断。如胃泌酸连接点素不仅能抑制 GLP-1 也能抑制大肠高偏高血糖素遗传性。结合胺的合成使药品对大为不同遗传性的敏感性种系统。

三重GABA可起到于 GLP-1、GIP 和大肠高偏高血糖素遗传性。意味着来说，共同胺的起到应该不错，然而，由于变异遗传性起到的复杂度以及每种胺副起到的瞬时，变更结合胺骨架使腰围和偏高血糖掌控超过最佳缺点仍有着一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是临床前研究工作向临床试验工作的过渡，由于发挥作用物种的区别，在体液之前所需变更与大为不同遗传性敏感性两者之间的平衡以超过最佳缺点。

来自十二指肠的其它药品用药靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为不可缺少的有着肠胆大肠素起到的遗传性，其它十二指肠来源的物质也参与了糖和总能量数学模M-连接点，从而已是从在短期内的用药靶点。如来源于 L 蛋白的遗传性胺 YY（PYY）有着较佳的消除皮质醇的周期性，确实为用药高血压和 2 M-肾病提供另外的都能。相反，由胃ε蛋白腺体的色氨酸，都能增进挨饿。

因此，拮抗色氨酸的起到确实已是减偏高腰围的有效思路。其他消化道遗传性，如胃泌素、大肠泌素、脾外周素、血管活性肠胺以及垂体腺苷酸环化酶抑制胺在生理浓度下可以刺激大肠岛素腺体。因此，意味着这些遗传性可以用于 2 M-肾病的用药。

除此以外有研究工作得出结论，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增高和偏高血糖大为改善有关，确实是通过介导十二指肠内腺体 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些遗传性也确实已是通过增高 GLP-1 的腺体超过用药借此的潜在靶点。先前，较为加多的迹象得出结论十二指肠微生物的相反都能阻碍大肠岛感性和代谢。因此，连接点十二指肠细菌的均是由也确实已是从在短期内 2 M-肾病的用药思路。

从失眠手术后用药充分之前发掘显现出的药品用药思路

有大量 2 M-肾病患儿通过麻醉使肾病加剧，因此，有医生提显现出麻醉可以作为 2 M-肾病患儿甚至一些病态高血压患儿的有利的用药思路。但考虑到介入用药围手术后期的死亡不下确实会、释放显现出缺失及其它并发症，我们这不确信在从在短期内 50 年失眠手术后将继续转变已是一种普遍系统设计用药大作法。然而，已断定的失眠手术后都能指导便的研究工作，即遗传物质术后肝细胞的的遗传性变动情况的药品用药思路。

到已断定为止，研究工作综合在于肠胆大肠素 GIP 和 GLP-1。反思失眠手术后后肾病加剧的有助于确实有助于断定其它潜在的排斥用药思路的因素。这些有助于最主要消化道遗传性腺体的相反、上皮蛋白释放显现出和胆汁酸腺体以及十二指肠微生物的变动。此外，十二指肠腺体的蛋白位点，如成纤维蛋白生长位点 19 和 21，确实介导失眠手术后后偏高血糖的大为改善。常用药理学作法找到手术后导致其它位点的变动确实会大幅度设法大为改善偏高血糖和腰围。

基于肠胆大肠素用药的安全性疑虑

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 遗传性GABA）的依然可靠性，引发大肠腺炎、大肠腺癌、阿兹海默、复发、脾炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验者之前）的潜在确实会已有报道。然而，在这各个方面数据先前仍推测显现出良好的确实会盈利比。

基于肠胆大肠素用药的从在短期内结核病

已断定，基于肠胆大肠素的用药主要之外 2 M-肾病，但各种研究工作仍然推测显现出这些药品在其它结核病各个方面有较为为广阔的现状。基于肠胆大肠素用药从在短期内的一个确切结核病为糖耐量损坏（IGT）或和水偏高血糖损坏（IFG）。已有报道对于高血压和糖代谢损坏的人群，GLP-1 遗传性GABA都能预防肾病的引发，用药时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模次测试指引 DPP-4 抗病毒对糖代谢紊乱的变异有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并并未公确信根本的结核病，因而也并未基本上的药品用药指征，这也是这类人群药品用药的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的判别大为主观，这种较显然的分类作法在从在短期内所需反思。

妊娠期肾病病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 M-肾病的高危人群以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠胆大肠素用药之前获益。

已断定，高血压的引发和流行仍然超过了流行性感冒的程度。GLP-1 遗传性GABA除此以外在一小国家所被批准用于用药高血压，便也有较为多这各个方面的系统设计。GLP-1 遗传性GABA原有的剂量和剂M-能否减偏高腰围将证明其为高血压的终其一生用药作法。这种用药的潜在或许（依然腰围减偏高、阻止肾病和肾病并发症最主要高血压事件）需在大M-临床实验者之前大幅度可验证。但结核病早期的人群观感显现出的或许确实这不在更早该组织损伤仍然转变到经年累月时再次显现出现。

除此以外的一些研究工作得出结论，可以作为 1 M-肾病患儿大肠岛素用药的辅助用药大为改善患儿偏高血糖掌控。这种共同用药在从在短期内 50 年是不是都能继续常用还将衡量在其它各个方面是不是大为改进，如免疫用药或连接点大肠岛素给药系统。

基于肠胆大肠素用药的各种高血压结尾的研究工作已断定准备进行时。如果这些研究工作结果推测有高血压各个方面的获益，即使偏高血糖并未引人注意区别，基于肠胆大肠素的药品确实在冠心病用药之前系统设计普遍。然而，到已断定为止已完成的高血压结尾次测试从未推测显现出 DPP-4 抗病毒有引人注意的心脏保护起到，一小原因确实是研究工作设计、病人选项和次测试时期内的即便如此。依然用药或 GLP-1 萘是不是也观感如此现在还由此可知不确实。

先前，脑ACS炎症从在短期内确实已是基于肠胆大肠素用药的一个结核病。大量的研究工作证实，在阿尔茨海默氏症、短暂性和其他脑ACS结核病的动物模M-之前该组织学和有助于得到大为改善。除此以外，也有报道短暂性病患儿的记忆和运动障碍也大为大为改善，从而指引基于肠胆大肠素疗法在这一信息技术的用药实用价值。

如何大幅度提升肠胆大肠素信息技术在短期内的研究工作？

自 GLP-1 首次获知为大肠岛素胆泌剂已只不过 30 年。许多生理学的认识和用药作法来自于一些基础性研究工作。然而，有关 GLP-1 普遍的生物学周期性之前许多新近疑虑将在从在短期内得到解答。从在短期内 50 年，我们借此看见较为多基于 GLP-1 及各个方面胺功能性的用药作法，随着结核病的以内缩小而不再仅限于降糖用药，根据患儿的所需选项最佳的用药作法。只不过仍然再次显现出现了许多令人惊叹的结果，从在短期内一些意料之外的发掘显现出确实较为加增进该信息技术的大幅度转变。

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编辑： 杨茜