基于肠促胰素的血糖控制：将会 50 年的发展

肠效小肠效（Incretin）是一类在食器物糖类液体抑制下，由小肠内增生巨噬细胞催化增生的血清效，可通过效进β巨噬细胞的本品增生、抑制α巨噬细胞不适当的小肠升糖效增生、延缓胃排空及抑制食欲等多个途径参与机体体温二阶抑制。

在以前的十年里，基于肠效小肠效的化疗泻抑制剂，非常少限于小肠高体温效样肽 1（GLP-1）抗原拮抗剂和二肽基肽酶（DPP-4）肽，加剧了对 2 DF白血病的整体而言经营管理。在此之前的化疗选项非常少限于长效 GLP-1 抗原拮抗剂、GLP-1 小分子和系统化本品以固定分之一混搭的混本品以及表皮植入的可一直输注 GLP-1 抗原拮抗剂的微DF渗透阀门。

愿景，抗生素或高热 GLP-1 小分子有不太可能沦为现实。此外，抗生素效 GLP-1 增生剂如通过 G 抗原酪氨酸抗原、反应器法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 抗原酪氨酸胆汁酸启动时抗原（TGR5）在此之前仍在研究者收尾。

GLP-1 与其它肝血清效如 YY 肽、小肠高体温效、胃泌效、依赖性效本品（GIP）、肠效小肠酶肽、小肠泌效，微血管活性肠肽（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶启动时肽（PACAP）的结合不太可能增加 GLP-1 下降体温和体重的效应。基于肠效小肠效化疗在其它技术的发展领域的技术的发展也受到越来越多的注目，如 1 DF白血病、糖代谢异常、老年人、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑退行性肿瘤等层面。

因此，在愿景几年基于肠效小肠效的化疗不太可能却是受到限制 2 DF白血病。这篇文章是 Diabetologia 杂志「愿景 50 年」活动评论系列里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效小肠效化疗的「今世和今生」

基于肠效小肠效化疗的的发展是降糖新泻抑制剂系统化研究者非常成功且很强代表性的例子。在消化系统研究者里面辨认出，抗生素和本品后本品增生的增加量完全相同，随后辨认出这一现象的因素是肠效小肠效 GIP 和 GLP-1 的主导作用。研究者者催化和制取了这些肽血清效并通过本品至 2 DF白血病病患，由此辨认出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 肽被确忽视提高小分子 GLP-1 的有效率途径。

今天，有完全相同子类的 DPP-4 肽可以技术的发展于，尽管其结构和泻药代动力学或多或少不同，但这些化合器物的泻药效学结构上和病理或多或少十分相似。各种 GLP-1 小分子已采用完全相同的拉长的系统（如交换、脂肪酸侧链、共价酪氨酸大分子以及制取基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 小分子可以分为短效（主要管控餐后体温）和长效（24 每隔具备活性、主要管控耐抗原温及减缓餐后体温涨落）两种本品。完全相同 GLP-1 小分子和 DPP-4 肽的结构上使得基于肠效本品的化疗更加为与众不同。

基于肠效小肠效化疗的前景：在此之前并能看见的

GLP-1 抗原拮抗剂技术的发展领域除此以外的的发展主要集里面在长效本品（即每周或更加长时间麻醉一次）和越来越顺畅的给泻药系统及麻醉笔电源。在此之前，各种一周一次 GLP-1 抗原拮抗剂仍未被引进或所处病理试验收尾。鉴于其化疗窗狭窄，定义为降糖效果和肝道阿司匹林中间的平衡点，相对原有的化合器物，愿景的长效 GLP-1 抗原拮抗剂大大提高治果而阿司匹林减缓似乎不太不太可能。

其它非常少限于表皮植入的微DF渗透阀门，并能连续 6 个同月或更加长时间释放艾塞那肽。另外，有些国家所有 GLP-1 小分子和系统化本品以固定分之一混的混搭剂。这种混本品与个别化合器物相对劣势在于整体而言上能更加多地管控血浆血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 抗原拮抗剂单泻药化疗白痴阿司匹林注意到率更加低。

与开发长效化合器物/本品的趋势相对应，薄弱于探讨其化疗潜力甚至短效 GLP-1 小分子对于管控餐后体温也将沦为近来。愿景化合器物的半衰期较短效本品更加短非常少 1 ~2 h，这些化合器物不太可能作为长效 GLP-1 抗原拮抗剂或小分子对系统化本品化疗的补充。短效 GLP-1 小分子的一个缺点是白痴和呕吐的注意到率更加高。在此之前，一周一次的抗生素 DPP-4 肽也正在研究者里面。

基于肠效小肠效化疗的前景：在此之前还未看见的

给泻药的新途径

本品 GLP-1 并能完全使体温恢复正常，且 GLP-1 小分子很强较强的降体温效应，但皮射仍只能使许多病患体温恢复正常。经过DPP-4 肽化疗，HbA1c

其它给泻药工具非常少限于：高热本品，但肺里面 GLP-1 的局部再生效应不太可能限制这种工具；口腔或直肠给泻药，以前仍未或多或少探讨，但不太不太可能在病理实践里面技术的发展；GLP-1 反之亦然进入消化系统消化道（如腹腔或本品）的给泻药途径在愿景不太可能需要薄弱于探讨。

弱化小分子 GLP-1 增生是愿景值得探讨的策略。在此之前针对小肠 L 巨噬细胞 G 抗原酪氨酸抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略也就是说并能管控体温，但管控体温有效率的化合器物确保可靠度差。其它选项非常少限于糖类预超载，主要是抗原质成分。事实上，戒烟疗程后小分子 GLP-1 浓度增加了约 5 – 10 倍，这强烈支持抑制小分子 GLP-1 增生的有系统，但是在此之前还未辨认出理想的抑制 L 巨噬细胞增生 GLP-1 的工具。

可以想象，在愿景 50 年，基因化疗不太可能降到一个广泛技术的发展的病理技术的发展水平。通过基因化疗技术，小肠高体温效原通过基因化疗技术（如利用腺病毒）转移到其它子类的巨噬细胞才会导致小分子 GLP-1 增生增多。

GIP 抗原拮抗剂和互补剂

由于其并能弱化餐后抑制本品增生的生理反应主导作用，GIP 已被忽视作为一个潜在的降糖泻抑制剂。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 DF白血病病患里面效本品增生主导作用却是相比，甚至有新闻媒体 GIP 并能增加小肠高体温效水平。在高体温树突状里面，化学修饰的 GIP 小分子很强一定的降体温效应，但并无法在 2 DF白血病病患里面同步进行测试。

同时，在啮齿类树突状里面，GIP 互补剂并能加剧小肠岛感性阻扰老年人的发展，但同样地，这类化器物也尚未在白血病或老年人病患里面同步进行测试。鉴于 GIP 在效进本品增生和脂肪沉积层面存在大多相反的效应，我们只能肯定 GIP 抗原拮抗剂或互补剂能发挥化疗主导作用。

双/核糖体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他肽类血清效也有降糖主导作用。在树突状里面，启动时小肠高体温效抗原并能加剧老年人和本品抵抗。虽然 GIP 和小肠高体温效在 2 DF白血病和老年人病患里面的病理化疗里面似乎并无法乏善可陈不止足够的证据，但在不久的预见这些血清效与 GLP-1 联用不太可能沦为一种一新化疗策略。通过产生混肽，各种抗原可以核糖体启动时或阻断。如胃泌酸抑制效不非常少能启动时 GLP-1 也能启动时小肠高体温效抗原。混肽的催化使泻抑制剂对完全相同抗原的吸引力最优化。

三重拮抗剂可主导作用于 GLP-1、GIP 和小肠高体温效抗原。也就是说来说，联合肽的主导作用应该不错，然而，由于个体血清效主导作用的复杂性以及每种肽阿司匹林的叠加，变更混肽结构使体重和体温管控降到最佳效果仍很强一定的下一场。另外的一个下一场是病理前研究者向病理研究者的过渡收尾，由于存在器物种的不同，在消化系统里面需要变更与完全相同抗原吸引力中间的平衡点以降到最佳效果。

来自小肠的其它泻抑制剂化疗靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确忽视重要的很强肠效小肠效主导作用的血清效，其它小肠；也的液体也参与了糖和能量二阶抑制，从而沦为愿景的化疗靶点。如；也于 L 巨噬细胞的血清效肽 YY（PYY）很强较强的抑制食欲的效应，不太可能为化疗老年人和 2 DF白血病提供另外的途径。相反，由胃ε巨噬细胞增生的肝巨噬细胞，并能效进饥饿。

因此，互补肝巨噬细胞的主导作用不太可能沦为下降体重的有效率策略。其他肝血清效，如胃泌效、小肠泌效、胆囊收缩效、微血管活性肠肽以及脑下垂体腺苷酸环化酶启动时肽在生理反应浓度下可以抑制本品增生。因此，也就是说这些血清效可以用于 2 DF白血病的化疗。

除此以外有研究者证明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增加和体温加剧有关，不太可能是通过介导小肠内增生 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些抗原也不太可能沦为通过增加 GLP-1 的增生降到化疗用意的潜在靶点。之前，越来越多的证据证明小肠菌类的忽略并能影响小肠岛感性和代谢。因此，抑制小肠细菌的合组也不太可能沦为愿景 2 DF白血病的化疗策略。

从戒烟疗程化疗充分里面辨认出的泻抑制剂化疗策略

有大量 2 DF白血病病患通过外科疗程使白血病加剧，因此，有医生提不止外科疗程可以作为 2 DF白血病病患甚至一些自恋老年人病患的薄弱的化疗策略。但顾及介入化疗屯疗程期的死亡率风险、吸收过多及其它胃癌，我们却是忽视在愿景 50 年戒烟疗程将继续的发展沦为一种广泛技术的发展技术的发展化疗大工具。然而，在此之前的戒烟疗程并能指导工作以后的研究者，即复制术后肝细胞的的血清效忽略情况的泻抑制剂化疗策略。

到在此之前为止，研究者要点在于肠效小肠效 GIP 和 GLP-1。探讨戒烟疗程后白血病加剧的必要不太可能有助于确定其它潜在的激进化疗策略的因效。这些必要非常少限于肝血清效增生的忽略、肝道吸收和胆汁酸增生以及小肠菌类的忽略。此外，小肠增生的巨噬细胞遗传器物质，如成纤维巨噬细胞生长遗传器物质 19 和 21，不太可能介导戒烟疗程后体温的加剧。技术的发展于泻药理学工具找到疗程导致其它遗传器物质的忽略才会薄弱于帮助加剧体温和体重。

基于肠效小肠效化疗的确保安全问题

关于游离心动过速（非常少 GLP-1 抗原拮抗剂）的一直确保可靠度，发生小肠腺炎、乳腺癌、乳癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项测试里面）的潜在风险已为路透社。然而，在这层面数据之前仍显示不止良好的风险收益比。

基于肠效小肠效化疗的愿景制剂

在此之前，基于肠效小肠效的化疗主要受到限制 2 DF白血病，但各种研究者仍未显示不止这些泻抑制剂在其它制剂层面有更加为空旷的前景。基于肠效小肠效化疗愿景的一个确切制剂为糖耐量损伤（IGT）或耐抗原温损伤（IFG）。已为路透社对于老年人和糖代谢损伤的这群人，GLP-1 抗原拮抗剂并能预防白血病的发生，化疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有在在试验示意 DPP-4 肽对糖代谢紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并无法公忽视真正的糖类过多，因而也无法常规的泻抑制剂化疗指征，这也是这类这群人泻抑制剂化疗的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的定义或多或少主观，这种较毕竟的分类工具在愿景需要反思。

妊娠期白血病哮喘的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 DF白血病的高危这群人以及另一类糖类过多 NAFLD 和 NASH 也不太可能从肠效小肠效化疗里面获益。

在此之前，老年人的发生和流行仍未降到了流行病的程度。GLP-1 抗原拮抗剂除此以外在大多国家所被准许用于化疗老年人，以后也有更加多这层面的技术的发展。GLP-1 抗原拮抗剂原有的剂量和剂DF能否下降体重将证明其为老年人的终身化疗工具。这种化疗的潜在益处（一直体重下降、阻扰白血病和白血病胃癌非常少限于心微血管事件）需在大DF病理测试里面薄弱于验证。但糖类过多中晚期的这群人乏善可陈不止的益处不太可能却是在中晚期组织损伤仍未的发展到不可逆转时注意到。

除此以外的一些研究者证明，可以作为 1 DF白血病病患本品化疗的辅助化疗加剧病患体温管控。这种联合化疗在愿景 50 年有否并能继续技术的发展于还将取决于在其它层面有否或多或少改进，如免疫化疗或连接点本品给泻药系统。

基于肠效小肠效化疗的各种心微血管一集的研究者在此之前正在同步进行。如果这些研究者结果显示有心微血管层面的获益，即使体温无法相比不同，基于肠效小肠效的泻抑制剂不太可能在冠心病化疗里面技术的发展广泛技术的发展。然而，到在此之前为止已完成的心微血管一集试验未显示不止 DPP-4 肽有相比的心脏保护主导作用，大多因素不太可能是研究者设计、病人选项和试验较短的局限性。一直化疗或 GLP-1 小分子有否也乏善可陈如此现在还尚不完全一致。

之前，脑退行性肿瘤愿景不太可能沦为基于肠效小肠效化疗的一个制剂。大量的研究者证实，在阿尔茨海默氏症、莫顿和其他脑退行性糖类过多的树突状里面组织学和功能得到加剧。除此以外，也有路透社莫顿病病患的记忆和运动障碍也或多或少加剧，从而示意基于肠效小肠效疗法在这一技术的发展领域的化疗潜力。

如何薄弱于提高肠效小肠效技术的发展领域这两项的研究者？

自 GLP-1 首次确忽视本品效泌剂已以前 30 年。许多生理反应学的认识和化疗工具来自于一些系统化研究者。然而，有关 GLP-1 广泛技术的发展的病理学效应里面许多解决办法将在愿景得到解答。愿景 50 年，我们努力看见更加多基于 GLP-1 及相关肽结构上的化疗工具，随着制剂的范屯不断扩大而早已以外降血浆疗，根据病患的需要选项最佳的化疗工具。以前仍未注意到了许多令人惊叹的结果，愿景一些意料之外的辨认出不太可能越来越效进该技术的发展领域的薄弱于的发展。

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编辑： 杨茜